前列腺癌（PCa）作为男性高发恶性肿瘤疾病，近年来其发病率明显上升。调查显示，2015年我国前列腺癌新发患者6万余人，死亡病例占44.60%。骨骼是PCa最常见的转移部位，晚期PCa患者大约有80%发生骨转移，约4/5的患者可出现病理性骨折、骨痛等骨相关（SREs）事件，SREs贯穿前列腺癌骨转移确诊后的整个过程，显著降低患者的生活质量，同时也为患者及其家庭带来沉重的经济负担。 专家简介
樊连城 教授
-
主治医师
-
上海交通大学医学院附属仁济医院
-
2020年获国家自然科学基金资助
-
2020年获上海市人才计划-扬帆计划资助
-
以第一作者身份发表SCI论文十余篇，总影响因子>100，包括NCCN官方杂志：JNCCN论文1篇，美国泌尿外科协会官方杂志Journal of urology论文4篇，2017年获BJU international年度中国最佳论文；并多次受邀于欧洲泌尿外科年会、美国泌尿外科年会等国际会议进行会议发言及交流
病例摘要
基本信息
患者：男，66岁
2019.4.2：PSA>100ng/ml。
辅助检查
2019.6.12：ECT-全身多发骨转移（双侧锁骨、肱骨、肩胛骨、胸骨、胸椎、两侧肋骨），超级骨显像。
治疗方案
【首次诊断】
前列腺腺泡腺癌，全身多发骨转移，T4N1M1b。
第一阶段治疗
2019.8：ADT+比卡鲁胺治疗——PSA逐步下降，2019.12.12 PSA=15.3ng/ml，2020.1.9上升至51.4ng/ml。
针对骨转移，应用地舒单抗 120mg，延缓SREs事件。
第二阶段治疗
2020.1：ADT+阿比特龙治疗——PSA持续升高至103ng/ml。2020.2.6：PSA=103ng/ml；疼痛不减缓，右胸壁出现明显肿块，乏力食欲缺乏，胸壁剧烈疼痛，生活不能自理。
2020.3.20：复查肿瘤标志物提示NSE较前异常升高（17.2ng/ml至111.1ng/ml），怀疑神经内分泌分化可能。
2020.4.8：CT检查发现两侧胸壁见团块样转移灶伴邻近肋骨骨质破坏；两肺下叶多发小结节，左肺上叶结节样影，考虑多发肺转移；两肺散在纤维，钙化灶。PSA=226ng/ml。
持续应用地舒单抗 120mg，降低骨折及骨质疏松风险。
【二次诊断】
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
经科室MDT讨论后建议取前列腺癌原发灶穿刺石蜡组织、胸壁转移灶新鲜穿刺组织及血浆进行基因检测。检测结果如下：
第三阶段治疗
考虑患者存在高频的BRCA2基因的拷贝数缺失，遂建议行ADT+多西他赛+卡铂化疗，已治疗6周期 [多西他赛 110mg/d1+卡铂 700mg/d1]。地舒单抗 120mg，抑制骨转移。
化疗后3日患者骨痛明显缓解，3周后胸壁肿物基本消失，生活恢复自理，复查肿瘤标志物PSA及NSE得到迅速的下降。目前患者仍在化疗暂停后继续随访中，目前PSA稳定，无明显不适主诉。化疗期间患者耐受佳，无明显不良反应主诉。
病例点评
虽然PSA检查的普及使得越来越多的患者在前列腺癌发展早期得到及时诊断，临床中仍有许多患者在诊断时肿瘤已经出现进展及转移。转移性激素敏感性前列腺癌患者在接受内分泌治疗后绝大多数均能获得很好的控制，然而随着治疗的进行，前列腺癌会逐渐从激素敏感进展为去势抵抗。随着对发生去势抵抗机制的不断深入探究，新型内分泌药物如阿比特龙、恩扎卢胺等已成为mCRPC患者除了多西他赛化疗外的又一治疗方案，除此以外，包括PARP抑制剂、镭-223在内的多种药物也为前列腺癌患者提供了更多的治疗选择。然而，在实际临床诊疗中，mCRPC治疗方案的选择、不同治疗方案的介入时机并没有一个统一的标准。
在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，超过80%的患者出现骨转移。去势治疗会加速骨质丢失，导致SREs的发生。预防SREs是转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗重点之一，已证明其在晚期前列腺癌的不同阶段均有效。地舒单抗是NCCN指南推荐的存在骨转移时的抗骨吸收治疗药物之一。地舒单抗（Dmb）是特异性靶向活化因子配体的单克隆抗体，通过抑制特异性靶向活化因子配体与其受体的结合，影响破骨细胞激活，从而降低破骨细胞的分化、活性和存活率，最终阻断肿瘤的促溶骨与溶骨促肿瘤效应的恶性循环。相较于唑来膦酸，Dmb具有以下特点：第一，由于Dmb既降低肿瘤对骨组织的损伤，也减少肿瘤向骨外组织的转移，因此可以显著延长患者首次出现SREs的时间；第二，Dmb能显著降低临床骨折风险以及与PCa治疗相关的骨质疏松症；在接受治疗的患者中，骨转换和骨折的生化标志物也显著降低。第三，Dmb半衰期大约为28天，不会在骨中积累或持续存在，且较少出现肾毒性问题。
该患者初诊即为高危/高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌，针对全身多发骨转移，首先考虑地舒单抗预防SREs，再结合患者病史以及对内分泌治疗及阿比特龙的反应，该患者肿瘤呈高度侵袭性且内分泌治疗及新型内分泌治疗效果极不理想，对于此类侵袭性变异型前列腺癌（AVPC）患者，既往研究提示此类患者大多携带特征性基因改变，基因检测往往提示患者携带TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53/RB1/PTEN等基因突变。同时国外及本中心研究也显示该类患者往往携带DNA损伤修复基因突变。因此在科室MDT讨论后，不再建议患者盲目选择另一种新型内分泌治疗或者单用多西他赛化疗或核素治疗等，而是建议患者行肿瘤组织及血液ctDNA样本的基因检测，从而寻找精准治疗的可能。
该患者基因检测结果显示在肿瘤原发灶以及转移灶中均检测出高频的TP53及RB1的突变，同时伴有PI3KCA基因突变，这一类基因改变往往预示前列腺癌患者预后差，且对于新型内分泌治疗或内分泌治疗效果不佳，这也和患者初诊时对于这一类治疗药物的响应情况相吻合。但惊喜的是，患者同时检出了高频的BRCA2拷贝数缺失，这往往预示患者对于PARPi或铂类化疗响应极佳，国外的既往研究以及本中心相关队列研究均证实了这一点，本中心这一开创性研究为该类患者寻找到了靶向化疗的可能，研究成果也被美国泌尿外科协会官方杂志《Journal of urology》收录并发表。同时结合患者此时伴有血清神经元烯醇化酶指标的异常增高，同时伴有高频的TP53及RB1基因突变，MYC基因的拷贝数扩增，高度怀疑患者的肿瘤组织出现了神经内分泌分化的现象，而含铂化疗是前列腺癌神经内分泌分化的标准方案，因此经科室MDT讨论后最终选择ADT+多西他赛+卡铂化疗。结合后续患者对于这一方案的疗效，基因检测指导下的精准化疗显著改善了该患者的治疗结局。
对于转移性激素敏感性前列腺癌患者目前推荐采取以ADT为基础的联合治疗方案，而到了去势抵抗性前列腺癌阶段，治疗选择包括新型内分泌治疗、化疗、PARP抑制剂、核素治疗，免疫检查点抑制剂等。由于肿瘤本身的异质性，不同的前列腺癌患者，甚至是同一患者在疾病不同的治疗阶段会呈现出不同的基因突变特征，根据患者的不同基因型特征制定个体化的治疗方案正逐渐成为临床诊疗的发展方向。基于基因检测指导下的精准治疗有望显著改善了该类难治性前列腺癌患者的治疗结局。
参考文献：（滑动查看全部内容 ? ）
[1] 芦颖，王良梅，郝玲玲，耿欣，庄君龙．构建精准随访方案对转移性去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的临床应用实践[J/OL]．重庆医学.
[2] Berchuck JE, Viscuse PV, Beltran H, Aparicio A. Clinical considerations for the management of androgen indifferent prostate cancer; Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021 Sep;24(3):623-637.
[3] Robinson D, Van Allen EM, Wu YM et al. Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer; Cell. 2015 Jul 16;162(2):454.
[4] Dong B, Fan L, Yang B et al. Use of Circulating Tumor DNA for the Clinical Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter, Real-World Study; J Natl Compr Canc Netw. 2021 May 14;19(8):905-914.
[5] Fan L, Fei X, Zhu Y et al. Comparative Analysis of Genomic Alterations across Castration Sensitive
